1519. április 21-én Hernán Cortés vezetésével 450 spanyol katona lépett partra a Mexikói-öböl partvidéki Veracruzban azzal a céllal, hogy megdöntse az amerikai kontinens egyik leghatalmasabb államát, az Azték Birodalmat. Elkeseredett harcokat követően szeptember 18-án elfoglalták az aztékoknak soha be nem hódoló Tlaxcalát, aminek köszönhetően igen erős katonai és logisztikai támogatáshoz jutottak a Tenochtitlán felé vezető úton, miközben az azték uralkodónak a meghódított népek általános lázadásának rémképével kellett szembenéznie.
Cortés útvonala (McEwan-Lopez Luján: Moctezuma: Aztec Ruler 2009: 221)
Ilyen előzményeket követően fogadta II. Moctezuma azték uralkodó Cortést a birodalmi főváros, Tenochtitlán főkapujánál, majd helyezte el apja palotájában. Ahhoz is hozzájárult, hogy az idegenek meglátogassák a legfontosabb azték kultuszhelyet, a Templo Mayort, amelynek tetején Cortés keresztet akart állítani, és szentélyt emelni Szűz Mária szobra számára, amit Moctezuma és papjai dühödten utasítottak vissza. Néhány nappal később Cortés saját palotájában ejtette foglyul az azték uralkodót, ami nem csak azt tette lehetővé, hogy minden számára értékes kincsre rátegye a kezét, hanem azt is, követelje az azték papoktól, hogy a Templo Mayor tetejéről távolítsák el idoljaikat, megtisztítva azt egy keresztény kápolna számára.
Moctezuma zöldköves nyaklánccal fogadja Cortést (Tlaxcala-kódex)
Miután Moctezuma beleegyezését is elnyerték, egy Szűz Mária- és egy Szent Kristóf-szobrot helyeztek a piramis tetejére. Ekkor az azték papok eltávolították Huitzilopochtli, Tlaloc és más istenek szobrait, hogy elrejtsék azokat a spanyolok elől. Az aztékok ugyan hozzá voltak ahhoz szokva, hogy új isteneket fogadjanak be panteonjukba, de a keresztények kizárólagos igényei elfogadhatatlanok voltak számukra, s ami még rosszabb, világuk lerombolásával fenyegettek.
A tenochtitláni szentélykörzet. A Templo Mayor tetején balra Tlaloc, jobbra Huitzilopochtli szentélye (Bernardino de Sahagún krónikájából)
1520 áprilisában Cortés vállalkozása súlyos veszélybe került, amikor a kubai kormányzó csapatokat küldött a vele szembeszegülő spanyol megbüntetésére. A támadás visszaverése érdekében Cortés kénytelen volt 250 katonájával a Mexikói-öbölhöz vonulni, és egyik alvezérére, Pedro de Alvaradóra bízni tenochtitláni pozíciójának biztosítását, éppen akkor, amikor a Templo Mayornál sor került az aztékok törzsi istene, Huitzilopochtli éves ünnepére. Ennek részét képezte harcosok felvonulása is, amit Alvarado ellenük irányuló támadás előkészítésének értelmezett. Május 16-án, miután lezárták a templom udvarára vezető bejáratokat, indián szövetségeseikkel együtt a szertartásban résztvevő táncosokra és a közönségre támadtak. A meglepetésszerű támadás során több ezer aztékot mészároltak le, köztük előkelő harcosokat, majd saját szállásukon a szomszédos nagyváros, Texcoco királyát és sok Moctezuma közvetlen környezetéhez tartozó előkelőt is.
Pedro de Alvarado mészárlása (Durán-kódex)
Alvarado akciója beláthatatlan következményekkel járt nemcsak a spanyolokra, de az aztékokra nézve is. A szertartás kudarca, amelyen Moctezumának is meg kellett volna jelennie, hogy rituális formában megerősítse Huitzilopochtlihoz fűződő kapcsolatát, kozmikus összeomlással fenyegetett. Uralkodójuk tehetetlenségét látva az aztékok felkelést robbantottak ki, aminek sem a tengerpartról 1400 spanyollal és 2000 tlaxcalai indiánnal győztesen visszatérő Cortés, sem a kezükben lévő Moctezuma nem volt képes gátat vetni. Az apja palotájának tetejéről népéhez szóló uralkodót saját alattvalói kövezték meg. Három nappal később, tisztázatlan körülmények között meghalt, a spanyolok pedig az aztékok támadásai közepette menekültek el a városból, nem csupán mintegy 600 halott társukat, hanem az egyik fekete teherhordó által behurcolt himlőt is maguk után hagyva. Csaknem egy évvel később, 1521 májusának végén tértek vissza, és több mint két hónapos ostromot követően, pontosan 500 évvel ezelőtt, augusztus 13-án foglalták el a himlő és az éhínség által megtizedelt várost. Az utolsó azték uralkodót, Moctezuma unokaöccsét, Cuauhtémocot menekülés közben kenujában ejtették foglyul, s ezzel az Azték Birodalom örökre elbukott. Elfoglalt fővárosukat a spanyolok a földdel tették egyenlővé, a meghódított indiánokat megfosztották a kultúrájuktól és keresztényre hitbe kényszerítették, a hódítók által behurcolt fertőző betegségek következtében a több milliós Közép-Mexikó lakosságának 90%-a elpusztult.
Moctezuma holtteste a Templo Mayor előtt